运动转化医学中心程蜀琳教授团队在《EBioMedicine》（中科院一区）发表了题为“Towards early risk biomarkers: serum metabolic signature in childhood

predicts cardio-metabolic risk in adulthood”的研究论文。此论文预测了儿童时期血清代谢特征预测成年期心脏代谢风险。

      心血管疾病可能起源于儿童时期。探索能够识别疾病风险增加个体的生物标志物，以实现早发现和优化预防策略是很有必要的。在这项前瞻性研究中，通过将机器学习应用于基于 NMR 的高通量代谢组学数据，我们在 396 名女性队列中确定了能够预测成人心血管疾病风险的儿童时期循环中代谢预测因子（MetS评分），这些女性的年龄包括从儿童期（平均年龄 11.2 年）到成年早期（平均年龄 18.1 岁）。发现队列获得的结果在大型女性和男性纵向出生队列（从青春期到成年（n =2664）以及四个横断面数据集（n = 6341）中得到了验证。研究结果发现儿童代谢特征中有三个循环生物标志物，糖蛋白乙酰 (GlycA)、大颗粒的高密度脂蛋白磷脂 (L-HDL-PL) 和载脂蛋白 B 与载脂蛋白 A-1 的比率(ApoB/ApoA) 与成年早期心脏代谢风险增加（AUC = 0.641-0.802，所有 p<0.01）有关。这些关联在验证队列中得到了证实，包括女性（AUC = 0.667-0.905，所有p<0.01）和男性（AUC = 0.734-0.889，所有 p<0.01) 以及患有和不患有2型糖尿病的老年患者（AUC = 0.517-0.700，所有 p<0.01）。我们随后应用了随机截距交叉滞后面板模型分析，结果表明代谢生物标志物与儿童期到成年早期的心脏代谢风险评分之间存在双向因果关系。这些结果为循环代谢组学面板在识别未来心血管疾病风险的儿童和青少年方面的效用提供了证据，可以指导采取预防措施和随访。

这项研究中，我们利用丰富的纵向数据资源、机器学习技术和统计模型来识别儿童时期能够预测成年期心血管疾病风险增加的代谢特征。这些代谢指标（ApoB/ApoA1 比率、GlycA、L-HDL-PL）具有致动脉粥样硬化的特性，并反映了慢性全身炎症，与老年人的未来心血管疾病和过早死亡有关。而我们的结果进一步为这种关系提供了证据，证明导致晚年心血管疾病的致病过程起源于儿童和青春期，这为心血管疾病的早期干预策略提供了证据，从而有利于减少心血管疾病的全球负担。

我们发现，儿童时期的血清 ApoB/ApoA1 比值可以在任何时间点持续预测未来的心脏代谢风险评分 (MetS)。ApoB和ApoA1 是参与脂质转运的两种主要脂蛋白。ApoB是VLDL和LDL（致动脉粥样硬化）颗粒中的主要蛋白，而 ApoA1 是 HDL（抗动脉粥样硬化）颗粒中的主要蛋白。在一项对女学生从童年到成年的9 年随访研究中，研究者发现ApoB/ApoA1 比值与代谢综合征及其成分有关。在另一项前瞻性研究中，Juonala 等人发现青春期 ApoB 和 ApoA1 水平及其比值与成年期颈动脉内中膜厚度和肱动脉血流介导的扩张有关。在该研究中，ApoB 和 ApoA1 比传统的胆固醇测量（LDL-C 和 HDL-C）更能预测异常血管变化，这表明载体（载脂蛋白）可能比在这些脂蛋白颗粒中运输的实际脂质含量发挥了更重要的作用。针对青年动脉粥样硬化病理生理决定因素的研究进一步对这一结果进行了研究，该研究发现载脂蛋白与死后动脉病变相关，此外，Bogalusa 心脏研究表明儿童时期高ApoB/ApoA1比值与成年后心肌梗死的发病率有关。近期研究发现ApoB/ApoA 比值是青少年 SLE 患者心血管风险的预测指标。有研究还表明增加的 ApoB/ApoA1 比值可预测少年时期发病的系统性红斑狼疮患者心脏代谢风险。

我们还发现儿童时期的L-HDL磷脂与成年早期的心脏代谢风险之间存在强负相关。Piperi等人之前的一项研究发现与 HDL-C 或其他研究的脂蛋白相比，HDL-磷脂与冠状动脉疾病的关系更密切。Meikle等人最近还报道，高密度脂蛋白磷脂，而不是高密度脂蛋白胆固醇，可以区分急性冠状动脉综合征和稳定型冠状动脉疾病。在无症状的动脉粥样硬化患者中，血清中低HDL-磷脂浓度也与高的冠状动脉钙化评分有关，并与代谢综合征和冠心病的风险增加有关，尤其是在女性中。我们在纵向和横断面队列验证中都证实了儿童期 L-HDL 磷脂与成年早期心脏代谢风险之间存在强负相关，这表明患有代谢综合征的成年女性和男性的血清 L-HDL-PL 浓度高于健康水平。我们的结果还表明，老年人的 L-HDL-PL 水平在 T2D 中显著低于非 T2D，并且与糖尿病、高血压和高脂血症的药物治疗无关。先前研究已经表明，高密度脂蛋白磷脂在胆固醇外流过程中起着重要作用，且代谢综合征与胆固醇外流能力的逐渐降低有关，这促进了动脉粥样硬化的发展。综上所述，我们的研究结果表明，儿童时期暴露于致动脉粥样硬化的载脂蛋白谱和大颗粒的高密度脂蛋白磷脂可能会导致胆固醇流出能力降低和动脉变化，这些变化促进了成年期动脉粥样硬化和冠心病的发展。

研究证明，动脉粥样硬化过程不仅涉及脂质和脂蛋白代谢，还需要促炎反应，包括先天免疫系统和适应性免疫系统。在我们的研究中，另一个预测 MetS 评分的 NMR 标志物是GlycA，它反映了源自急性期糖蛋白聚糖基团的系统性炎症，主要是 a1-酸性糖蛋白，但也包括其他急性期反应物，如触珠蛋白、a1-抗胰蛋白酶、a1-抗胰凝乳蛋白酶和转铁蛋白。研究者已发现 GlycA 与成人肥胖、胰岛素抵抗和其他代谢综合征标志物相关，这表明GlycA除了在急性炎症中升高外，还可能是亚临床血管炎症的生物标志物。因此，最近一项针对初始健康女性的大型队列研究显示，血浆 GlycA 与心血管疾病的发病率独立相关。循环中升高的 GlycA 水平也已被证明可以预测成人 T2D、非酒精性脂肪性肝病和全因死亡率的风险，但到目前为止，还没有有关儿童和青少年的可比数据。在我们的研究中，儿童和青春期的 GlycA 水平持续预测了成年早期的 MetS 评分，这一发现在所有验证队列中得到了证实。因此，我们的研究结果证实并扩展了早期研究报告的结果，证明 GlycA 是与心脏代谢风险增加相关的全身亚临床炎症的可行性生物标志物，不仅在成人中，在儿童和青少年中也是如此。但是，在 GlycA 可常规用于临床测试之前，还需要进一步研究，以便在儿科人群中进行风险评估、管理或随访。

我们使用随机截距交叉滞后路径模型进一步研究了代谢物生物标志物与心脏代谢风险之间的关联方向。这种新的分析方法揭示了一种双向关联模式，其中儿童期 ApoB/ApoA1 比值增加与青春期 MetS 评分增加相关，而青春期 MetS 评分升高与成年早期 ApoB/ApoA1 比值增加相关。从儿童期到成年早期， MetS 评分与其他两种关键代谢物（即 L-HDL-PL 和 GlycA）之间也观察到类似的双向关联。这些关联在多协变量调整后仍然存在，包括胰岛素、瘦素、脂联素、性类固醇、IGF-1、体力活动和能量产量营养素摄入量，这表明代谢物和心血管危险因素对于心脏代谢健康状况的恶化具有协同加强作用。

我们的研究结果支持了心血管疾病起源于童年的理论。我们研究的新颖之处在于应用机器学习方法来识别早期风险生物标志物，以及利用复杂的统计模型，揭示了代谢生物标志物与 MetS 评分之间的双向关系。除了老年T2D 患者外，AUC分析显示这些生物标志物在发现队列和验证队列中都表现出中等至优异的性能。就 AUC 值而言，在我们的研究中以及与早期横断面研究的荟萃分析相比，这些代谢生物标志物预测MetS 评分的价值都极佳。此外，我们还确定了心脏代谢风险的临界值，这可能在早期识别高心脏代谢风险个体中具有潜在的临床应用价值。我们研究的另一个主要优点是从青春期前到成年早期跟踪的儿童纵向数据，包括了从青春期到成年期跟踪的大型女性和男性纵向出生队列，以及在几个队列中都验证了的结果。